Імунологічні аспекти етіології, патогенезу та лікування мастопатії.

Імунологічні аспекти етіології, патогенезу та лікування мастопатії.

Українська медична газета № 6 июнь 2007

За визначенням ВООЗ (1984), мастопатія (фіброзно-кістозна хвороба, дисгормональна дисплазія) – захворювання молочної залози, що характеризується спектром проліферативних і регресивних змін тканини молочної залози з порушенням співвідношення епутелуального й сполучнотканинного компонентів.

Проліферативні зміни включають гіперплазію, проліферацію частосок, проток, сполучної тканини, а регресивні – атрофію, фіброз, утворення кіст.

За різними статистичними даними, у популяції захворюваність на мастопатію становить 30-50 %, а серед жінок репродуктивного віку, які страждають на різні гінекологічні захворювання, сягає 36-95%. Різким контрастом при порівнянні з важливістю даної проблеми є незаслужено мала увага, що приділяється питанням діагностики, вивченню етіології та патогенезу дисгормональних захворювань молочної залози.

Лікування мастопатій є не менш складним завданням, оскільки необхідно враховувати складний,недостатньо вивчений етіопатогенетичний механізм цього захворювання,взаємозв’язок мастопатії з низкою нейрообмінно-ендокринних порушень, станом гетпатобіліарної системи, які значно впливають на перебіг процесу в молочних залозах.

Останніми роками з’явилися дані, що свідчать про посилення впливу різних іммунологічних станів в організмі людини та патогенез гіперпластичних процесів, зокрема в молочній залозі.

На думку деяких авторів, одним з чинників впливу на ініціацію та розвиток гіперпластичних процесів є зниження імунного статусу організму, що, як правило, спричинює розвиток супутніх інфекційних захворювань, частота виникнення яких має тенденцію до зростання. При цьому організм уражають відразу декілька інфекцій, особливо це виражено серед пацієнтів х урогеніттальними патологіями, носіїв так званих СНІД-маркерних інфекцій (хламідій, цитомегаловірусу, вірусу простого герпесу типів 1 і 2, плзмід, токсоплазм, гарднерел.ю трихомонад та ін.).

Б.С. Сагиндиковою і співавторами (2001) було досліджено імунологічний статус пацієнток з фіброзно-кістозною мастопатією вузликового типу – ВФКМ (1-ша група) і з дифузною мастопатією – ДМ (2-га група). Встановлено,що виникнення гіперпластичної патології пов’язано з відхиленням в імунному статусі, що характеризується насамперед пригніченням Т-хелперної ланки імунітету й фагоцитозу, а також активацією В-клітинної і гуморальної ланок імунної системи організму. Усі пацієнтки мали імунодефіцити рзіного ступеня вираженості за Т-хелперною ланкою при одночасному підвищенні рівня Т-супресорів і показників гуморальної відповіді. Вираженість форми захворювання прямо залежить від вираженності імунодефіциту. Пригнічення Т-хелперної ланки імунітету сприяє активації природних кілерних клітин, збільшуючи кількість клітин, готових до апоптозу.

У групі пацієнток з ВФКМ зниження кількості Т-хелперів порівнянно з показниками, що приймаються за нормальні величини, супроводжувалося приростом кількості NK- i B-лімфоцитів і зростанням популяції клітин, гтових до апоптозу.

У групі пацієнток з ВФКМ зниження кількості Т-хелперів, порівняно з показниками, що приймаються за нормальні величини, скпроводжувалося приростом кількості NK- i B-лімфоцитів і зрастанням популяції клітин, готових до апоптозу. Висновок про виникнення імунодефіцитного стану робили на підставі достовірно зниженого хелперно-супресорного ундексу, якмй у групі пацієнток із ВКФМ відрізнявся на 30-35% від нормальних величин. Досліджуваний показник lgE був нормальним приблизно у половини зворих,інша половина характеризувалася варіабельністю цього показника. У всіх пацієнток цієї групи спостеріналося підвищення рівнів lgG i lgA, а рывень lgM виявлявся або зниженим, або близьким до нормальних величин. Страждала і фагоцитарна ланка імунітету. Зниження рівня цього показника щодо величин, які приймалися за нормальні, становило в групі хворих із ВКФМ 35-40%.

Окремі моменти імунопатогенезу в ініціації та розвитку гіперпластичних процесів залишаються маловивченими, а серйозні наукові роботи, присвячені цим питанням, украй нечислені…

Авторами було рекомендовано обов’язкове обстеження хворих із гіперпластичними процесами, що включало як вивчення імунологічного статусу, так і виявлення урогенітальних інфекцій в анамнезі.

Дослідженнями Н.Г. наумкіної (1999) доведено, що при дифузній мастопатії і ВКФМ відзначається зміна показників імунітету, що виражається у відносному зниженні змісту Т-лімфоцитів і Т-хелперів, при цьому більш виражена форма захворювання (вузлова) не характеризується значним пригніченням Т-клітинної ланки імунітету. Для обох форм мастопатії характерне підвищення кулькості природних кілерних клітин, що свідчить про протипухлинну резистентність огранізму в даного контингенту хворих. При мастопатії спостерігається тенденція до підвищення рівнів lgG, lgA,lgM. Дисбаланс інтеферонової системи виявляється підвищенням рівня сироваткового інтеріерону (ІФН), пригніченням α- і β-інтерферонпродукуючої здатності лейкоцитів, що свідчить про інтерферондефіцитний стан у цих хворих. Рекомендовано введення в комплексне обстеження хворих і фіброзно-кістозною мастопатією визначення імунного й інтерферонового статусів із метою оцінки ступення тяжкості процесу.

Демидов С.М. (1991) повідомляє про зниження абсолютної кількості В-лімфоцитів у жінок із доброякісними захворіваннями молочних залоз із наростанням проліферації та дисплазії; аналогічні зміни відзначені у вмісті lgG.

Хайленко В.А. і співавт. (1999) зазначають, що з наростанням проліферативно-диспластичних процесів у молочній залозі знижується загальна кількість Т-лімфоцитів, при цьому найбільш виражене зниження питомої ваги Т-активних лімфоцитів. Коливання імунологічних показників у кожного хворого дуже індивідуальні. Найбільш наочно несприятливі зміни можна простежити на прикладі співвідношення Т-хелпери/Т-супресори. При прогресуванні процесу від непроліферативного фіброаденоматозу до проліферативної дисплазії ІІІ ступеня індекс співвідношення достовірно змінювався у бік зниження вмісту Т-хелперів і підвищення рівня Т-супресоров, досягаючи граничних значень за наявності раку молочної залози.

За даними М.Я. Чеченкова і співавт. (2001), типові й виражені відхилення у функціонуванні імунної системи при мастопатії представлені порушенням регуляції імунної відповоді з різко вираженою патологією за типом щодо високих показників Т-лімфоцитів із субпопуляції кілерів/супресорів і значно зниженою кількістю Т-лімфоцитів субпопуляції хелперів/індукторів. Це виражається в критично низьких значеннях імунорегуляторного індексу (ІРІ). Виявлені порушення при первинному обстежені часто базуються на імунодефіцитних станах за Т-клітинним або змішаним типом. Таке поєднання імунорегуляторних клітин візначає слабкий імунний захист організму (імунологічну резистентність) від збудників інфекційних захворювань, різноманітних зовнішніх екологічних і хімічних чинників, спричинює розвиток множинної соматичної патології і хронізацію запальних процесів.

ІФН – цитокіни, які мають регуляторні функції. Вони захищають організм від інфікування вірусами, бактеріями, найпростішими, пригнічують ріст злоякісних клітин. Особливе місце ІФН посідають тому, що індукція їх синтезу, передусім натуральними кілерами, клітинами моноцитарногоряду, а також дендритними клітинами, передує формуванню специфічних імунних реакцій, що було чітко продемонстровано при низці вірусних інфекцій. Подібно до інших цитокінів, специфічні захисні ефекти ІФН також реалізуються через каскади проведення сигналів.

Згідно з клачифікацією, розрізняють ІФН І типу (ІФН-α, лейкоцитарний, і ІФН-β, фібробластний) і ІІ типу (ІФН-g, імуний). Вважається, що для ІФН-α і ІФН-β більшою мірою характерні противірусні властивості, тоді як для ІФН-g – імунорегуляторні й антипроліферативні. Вищезазначені ефекти ІФН дають можливість використовувати їх як важливі компоненти імунокоригуючої терапії при різних патологіях. Застосування ІФН супроводжується розвитком резистентності до вживаних доз, що призводить до їх подальшого підвищення, наприклад, через утворення антиінтерферованих автоантитіл проти екзогенного рекомбінантного ІФН, особливо в разі тривалого перебігу захворювань, що потребують багаторазового введення ІФН у високих концентраціях. Іншим важливим чинником прив використанні рекомбінантних ІФН є висока вартість препаратів, що робить їх недоступними для широкого кола пацієнтів.

Але визначальним чинником, що обмежує широке застосування препаратів ІФН у клінічній практиці, єпобічні ефекти. Їх вираженість значно варіює і залежить від багатьох чинників: складу препарату (клас ІФН, стабілізатори, що входять до складу препарату), режиму дозування, шляху введення, лікарської форми препарату та стану хворого. Загалом близько 10% хворих припиняють лікування внаслідок розвитку побічних ефектів.

Побічні ефекти інтерферонотерапії (за Дейл Мю, 1988)

• Грипоподібний синдром
• Цукровий діабет
• Захворювання щитоподібної залози
• Синдром депресії
• Автоімунний синдром: ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак,
• тромбоцитопенічна пурпура
• Пригнічення кістково-мозкового кровотворення
• Гемолітична анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія
• Ішемічний коліт, мелена
• Сепсис
• Відшарування сітківки
• Погіршення слуху
• Імпотенція

Враховуючи вищевикладене, більш песпективним є використання індукторів ІФН, тобто активна стимуляція в організмі утворення власного ендогенного ІФН. Цей шлях більш природний і поширений. Теоретично можливість застосування індукторів для активації власної (ендогенної) системи ІФН розглядалася досить давно, проте цей метод спочатку не отримав широкого визнання, оскільки перші препарати даного типу були токсичні, дорогі й малодоступні. Лише останніми роками, після того як були виявлені серйозні побічні ефекти ІФН, з одного боку, і переваги індукторів – з іншого, інтерес до останніх помітно зріс.

Зміни в імунітеті призводять до посилення наявних гормональних відхилень і замикання своєрідного порочного кола: коден рецидив призводить до погіршення стану імунітету, а зниження імунітету веде до рецидиву старих інфекційних процесів і полегшує розвиток нових.

Індуктори ІФН належать до нового покоління лікарських засобів і мають низку переваг над рекомбінантними ІФН:

• Індуктори ІФН не мають антигенності.
• Природний, але стимульований синтез ендогенного ІФН не спричинює гіперінтерферонемії, яка нерідко виникає при використанні рекомбінантних ІФН, що, своєю чергою, призводить до побічних ефектів.
• Одноразове введення індукторів ІФН забезпечує тривалу циркуляцію ІФН на терапевтичному рівні. Для досягнення такого рівня екзогенних ІФН потрібне багаторазове введення високих доз рекомбінантних ІФН
• Рекомбінантні ІФН, беручи участь в імунних реакціях організму, стимулюють неспецифічну цитотоксичність імуноцитів і сприяють експресії молекул HLA в тих популяціях клітин, які зазвичай не експресують ці антигени. Це може бути причиною посилення автоімунної відповіді.
• Деякі індуктори ІФН мають унікальну здатність запускати синтез ІФН у певних популяціях клітин. Завдяки цьому їм надають перевагу над рекомбінантними ІФН, які здійснюють поліклональну стимуляцію імуноцитів.

На жаль, індуктори ІФН на фармацевтичному ринку України представлені дуже скромно, однак вони є досить ефективними, зокрема препарат Бластомуніл® (BLASTOMUNYL, РП МОЗ України № UA/0610/01/01 від 20.02.2004 р.), виробником і ексклюзивним дистриб’.тором є ТОВ “Науково-біотехнологічний центр “Ензифарм” (Україна, м.Ладижин, Вінницька обл.).

Бластомуніл® належить до найперспективнішої групи імуномодуляторів, розроблених на основі різних штамів молочнокислих бактерій, які мають виражені імуномодулюючі, протипухлинні, протиінфекційні, протирадіаційні (пам’ятайте, що ми живемо в країні, де сталася Чорнобильська катастрофа!) властивості. Ще за часів великого І.І. Мечникова лактобацили привертають увагу дослідників вираженою оздоровлювальною дією на організм людини. Наприкінці 90-х рр. ХХ ст. На базі Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології імені Р.Є Кавецького НАН України під керівництвом професора В.С. Мосієнка було розпочате доклінічне й кліничне вивчення імуномодуляторів, отриманих із молочнокислих бактерій Lactobacilius delbrueckii, зокрема субстанції Бластолен і готового лікарського засобу – препарату Бластомуніл®

Сьогодні компанія “Наково-біотехнологічний центр “Ензифарм” проводить дослідження щодо розширення показань до застосування Бластомунілу® при різних нозологіях, оскільки це – оригінальний біопрепарат нового покоління. Також здійснюється моніторинг продажів і клінічного застосування препарату, враховуючи його біологічні властивості (реактогенність, імуногенність, клінікоепідеміологічну ефективність,біологічну специфічність, біосумісність, біоспецифічність, відповідність належним практикам – виробництва, дистриб’юції, лабораторного контролю тощо).

Застосування Бластомунілу® під час лікування мастопатії обумовлене вираженими позитивними ефектами препарату. Діючи як імуномодулятор, він стимулює клітинний і гуморальний імунтітет, а також активність цитокінів. Препарат підвищує кількість лейкоцитів у периферійній крові при їх зниженому рівні, головним чином нейтрофілів, Т- і В-лімфоцитів, посилює фагоцитоз, зменшує рівень імунних комплексів, нормалізує вміст lgM i lgG у сироватці крові, є індуктором ІФН, інтерлейкіну-1 й інтерлейкіну-2, які відіграють основну роль у регуляції Т-клітинної імунної реакції, диференціації та активації В- і NK-клітин, покращує ендокринну функцію вилочкової залози. Бластомуніл® поліпшує мікроциркуляцію крові в тканинах, стимулює процеси їх регінерації, чинить виражену антибактеріальну, противірусну дії, має слабовиражений протипухлинний і антиметастатичний ефекти, зменшує побічні реакції внаслідок променевої терапії. При цьому препарат не чинить місцево-подразнювальної, ембріотоксичної, мутагенної та тератогенної дії.

Патогнично виправданим і обгрунтованим у низці публікацій є застосування Бластомунілу® як імуномодулюючого засобу при захворіваннях, які супроводжуються імунодефіцитом і лейкопенією, а саме:

• При хіміо- й променевій терапії онкологічних хворих і хворих на лейкоз із метою підвищення протипухлинной ефективності цитостатиків і зниження їх токсичної дії;
• При гострих і хронічних променевих ураженнях, особливо в разі тривалої дії випромінювань низької інтенсивності в малих дозах;
• При хірургічному лікуванні онкологічних та інших захворювань шлунково-кишечного тракту й грудної клітки, статевих органах, молочної залози для профілактики післяопераційних ускладнень і прискорення одуження хворих;
• При комплексній протизапальній і противірусній терапії гострих і хронічних захворювань бронхів і легенів;
• При трофічних виразках, хронічній дифузійній стрептодермії, ревматоїдних ураженнях суглобів, при лейкопеніях різного походження для підвищення евективності терапії в ослаблених хворих і осіб похилого віку.

Багаторічний досвід застосування Бластомунілу® як препарату підтримувальної терапії при онкологічних та інших захворюваннях демонструє істотне підвищення ефективності традиційних методів лікування, дає можливість провести повний курс поліхіміо- і променевої терапії, зменшує кількість ускладнень.

Бластомуніл® був використаний у комплексному лікуванні фіброзно-кістозної мастопатії у 23 пацієнток. У 19 з них виявлено супутню гінекологічну патологію: генітальну й герпетичну інфекцію, ендометріоз, хламідіоз. Крім того, у 14 пацієнток були відзначені такі симптоми,як підвищена стомлювальність, розлад сну (безсоння),дратівливість, загальна слабкість.

Для введення Бластомунілу® ми застосовували схему, рекомендовану розробниками препарату: 1 флакон (0,0006г, розводять у 2мл ізотонічного розчину натрію хлориду) підшкірно або внутрішньом’язово 1 раз у 7 днів. Курсова доза – 5 ін’єкцій.

Усі пацієнтки суб’єктивно відзначали поліпшення самопочуття, зниження стомлювальності, підвищення працездатності. Об’єктивними критеріями ефективності імунологічного компонента комплексного лікування мастопатіїї були визначення кількості лейкоцитів і лімфоцитів, рівня ЦІК, lgG, lgM.

Серед побічних реакцій в 4 випадках спостерігали короткочасне підвищення температури тіла, що самостійно нормалізувалася, і в 2 випадках – незначну лихоманку.

Отже, вивчення імунологічного статусу й імуномодулюючої терапії пацієнток із мастопатією є досить перспективним напрямом у мамології. Подальшого розвитку й вивчення потребує застосування індукторів ІФН у комплексних схемах лікування мастопатії.