Місце імуномодулювальної терапії в комплексному лікуванні пухлинної хвороби та інших захворюваннях.

Журнал «Ліки України» (березень 2005р) розділ : медицина 21 століття

Ю. П. Спіженко, В. С. Мосієнко, М. Д. Мосієнко, В. А. Болоховська, О.В. Нагорна, В. В. Болоховський

 

Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького НАН У, м. Київ, ТОВ «Науково-біотехнологічний центр ’’Ензифарм’’, Вінницька обл., м. Ладижин

 

Ключові слова: Бластомуніл, імунітет пухлинна хвороба, протипухлинні препарати, комплексне лікування, показники імунітету, показники периферійної крові.

В наш час імунна недостатність дуже розповсюджена серед хворих, які страждають гострими чи хронічними захворюваннями. Надбані або вторинні імунодефіцити є настільки небезпечними, що не рахуватись з ними у наш час вже неможливо.

  • застосування в лікувальній практиці, без врахування біологічних законів антибактеріальних та хіміотерапевтичних засобів, постійне порушення людиною екосистеми поступово призвели її організм до повної втрати звичного бактеріального внутрішнього середовища, симбіозу, з яким існував багато тисячоліть. Втрата симбіотичних бактерій порушує еволюційно сформований антагонізм між бактеріями, вірусами та грибами, змінює функціонування ферментних систем, резистентність та адаптивні механізми організму, генетичну постійність його внутрішнього середовища, призводить до хронізації захворювань, ускладнює їх перебіг та сприяє виникненню багатьох фатальних захворювань.
    Нарешті, антропогенне забруднення довкілля (в тому числі радіаційне, внаслідок Чорнобильської катастрофи) спричинило виникнення нових, мутантних форм бактерій, вірусів та грибів, які, з одного боку, мають підвищену здатність до виживання в змінених умовах, а з іншого – більшу вірулентність по відношенню до макроорганізму. Алергії, кандідомікози та дисбактеріози становляться супутнім фоном більшості гострих та хронічних захворювань, післяопераційних та травматичних станів.
    Відомо, що при пухлинній хворобі виявляється комплексне порушення імунного статусу: спостерігається функціональний розлад Т–клітинної ланки, зміни з боку В–лімфоцитів, дисімуноглобулінемія, пригнічення фагоцитозу, порушуються функціональні та структурні показники червоної крові. Часто неповноцінність імунної відповіді організму ускладнює перебіг злоякісного процесу, сприяє генералізації пухлинної хвороби. Потрібно зазначити, що свій внесок у поглиблення змін імунологічної реактивності хворих на рак роблять хіміо- та променева терапія, гормони та антибіотики, які після припинення лікування залишають так званий «імуносупресивний шлейф», який триває від 3-х тижнів до 2-3 місяців.
    Одним із основних побічних ефектів цитотоксичної терапії є пригнічення кровотворення, що призводить до розвитку лейкопенії, імуносупресії, послаблення системи неспецифічного захисту організму та виникнення внаслідок цього ускладнень, які можуть стати безпосередньою причиною смерті хворого. Анемія, диспептичні прояви, погіршення загального стану пацієнтів знижують якість життя, стають причиною переривання лікування або зниження доз препаратів, що в свою чергу призводить до неефективної терапії та розвитку резистентності злоякісних клітин. Тому виникає потреба в додатковому лікуванні для запобігання та послаблення побічних ефектів цитотоксичної терапії.
    Зараз не можна визнати лікування кваліфікованим, якщо не врахований імунний статус хворого. Імунокорегуючі препарати, як правило, застосовуються при комбінованому лікуванні, що призводить до більш повного та стабільного одужання, скорочення строків перебігу хвороби. Однак імуномодулятори не повинні спричиняти проліферативний ефект злоякісних клітин, а самі виявляти протипухлинну дію.
    В останні роки для більш успішного лікування онкологічних хворих, використовується терапія супроводження, яка стала обов`язковим компонентом комбінованого та комплексного лікування. Для супроводжуючої терапії використовуються імуномодулятори різного походження, препарати крові, колонійстимулюючі фактори і навіть аутотрансплантація кісткового мозку. Препарати супроводу отримують, як правило, високими біотехнологічними методами, тому вони коштують дуже дорого. Ціна супроводжуючих ліків досягає 25,8–30,0% від усіх витрат, зв`язаних з основним лікуванням у стаціонарі онкологічних хворих.
    Імуномодулюючими засобами вважаються препарати хімічної або біологічної природи, які здатні модулювати / стимулювати, пригнічувати або нормалізувати / захисні реакції організму. У клінічній практиці використовуються імуномодулятори різного походження. Це метилурацил, пентоксил, лейкоген, інтерферон, інтерлейкін, натрій нуклеїнат, продігіозан, БЦЖ, c. Parvaе, ОК-432, рибомуніл, полідан, колонійстимулюючі фактори (КСФ), нейпоген, граноцит та інші.
    Ефективність багатьох стимуляторів лейкопоезу недостатня, особливо при проведенні високодозної хіміотерапії чи жорстких режимів опромінення або їх комбінації. Недоліком рекомбінантних КСФ є те, що вони застосовуються лише після закінчення курсу хіміотерапії, їх ефективність зменшується з кожним наступним курсом, вони самі мають значну токсичність, часто викликають грибоподібні симптоми та мають високу вартість. Загальноприйнятої класифікації імуномодуляторів до цього часу ще не розроблено. По імуномодулятори мікробного походження розділяються на очищені бактеріальні лізати, імуностимулюючі мембранні фракції та бактеріальні рибосоми, асоційовані з мембранними фракціями. Вищезгадані препарати мікробного походження впливають на імунні механізми, де головною мішенню є макрофаги, які приймають задіяні практично на всіх рівнях імунної відповіді. Вони стимулюють фагоцитоз антигенів, впливають на імунокомпетентні Т- та В- лімфоцити. Мембранні фракції імуномодуляторів мікробного походження стимулюють неспецифічні захисні механізми організму, підвищують активність цитокінів та утворення антитіл. В кінці ХХ століття стали інтенсивно вивчати ефективність імуномодуляторів різного походження при інфекційних та онкологічних захворюваннях.
    Вищесказане свідчить, що відновлення нормальної мікрофлори та підвищення адаптивних можливостей імунних показників хворого організму має бути обов’язковою складовою профілактики та лікування майже всіх захворювань. Саме зараз велику увагу дослідники приділяють розробці імуномодуляторів на основі різних штамів лактобацил – мікроорганізмів, які мають значну імуномодулюючу, протипухлинну та протирадіаційну активність, знижують небажану токсичну дію лікарської та променевої терапії.
    Метою нашої роботи було вивчення ефективності імуномодулятора Бластомунілу в комплексному лікуванні онкологічних хворих, хворих на гострі та хронічні запалення бронхолегеневої системи та з іншою інфекційної патологією для зменшення ризику післяопераційних ускладнень, забезпечення профілактики або ліквідації негативного впливу традиційної терапії на гемопоез, імунну та неспецифічну резистентність організму, а також для підвищення якості життя хворих та подовження його виживаності.

 

Метеріали та методи

 

 

Перша фаза клінічних досліджень Бластомунілу проводилась в Інституті онкології і радіології МОЗ України та Київському НДІ епідеміології інфекційних хвороб ім. М. В. Громашевського МОЗ України, друга фаза клінічних досліджень — проводилась в 5 науково – дослідних установах м. Києва.
В кожній клінічній установі вивчення препарату проводилось не менше ніж на 50 хворих. Нами спільно з канд. мед. наук М. Д. Мосієнко, була розроблена загальна програма клінічних випробувань, індивідуальні клінічні програми (відповідно до їх профілю) тимчасова інструкція по клінічному застосуванню та методики контролю ефективності і нешкідливості різних серій препарату. Куратором клінічних випробувань був док. мед. наук, проф.В. С. Мосієнко.
Нами вивчена вся доклініка субстанції та ГЛЗ препарату, виявлені імуномодулюючі, протирадіаційні та протипухлинні властивості, досліджені механізми дії Бластомунілу та інше. В експерименті виявлено, що Бластомуніл у малих дозах м’ягко активує реакції гуморального та клітинного імунітету, по своїй імуностимулюючій активності показників гуморального імунітету не поступається комерційному препарату повному ад’юванту Фрейнда. Препарат Бластомуніл нормалізує кількісні та якісні характеристики лімфоїдних органів та епітелію шлунково-кишкового тракту, підвищує активність макрофагів, фукціональну активність нейтрофілів, Т-лімфоцитів та природних кілерів, збільшує рівень кортикостерону в плазмі крові. Бластомуніл підвищує фактори неспецифічної резистентності, особливо у ослаблених різною патологією організмах, виявляє радіопротекторну властивість при гострому опроміненні та в умовах тривалої дії малих доз іонізуючого випромінення, проявляє певну протипухлинну та антиметастатичну дію, стимулює ретікулоендотеліальну систему, лейкопоез, особливо мієлоідний ряд кісткового мозку, регенераційні процеси тканин та покращує мікроциркуляцію крові.
Важливо, що Бластомуніл у широкому діапазоні доз – від 0,01 до 0,000075 відносно ЛД50 запобігає виникненню ефектів від’ємної імуномодуляції при курсовому застосуванні, або в зв’язку з підвищеною індивідуальною чутливістю організму. Установлені дози та схеми лікуання, які викликають позитивну модуляцію специфічних ланок імунної системи, не стимулюючи при цьому проліферативну активність ракових клітин, що є особливо важливим для лікування пухлинної хвороби, а навпаки, затримували процес метастазування та ріст самих метастазів. Стимуляції росту пухлин нами в жодному випадку не спостерігалось. Не відмічено і імуносупресії та підвищення рівня блокуючих антитіл. Інших ускладнень, які спостерігаються при застосуванні мікробних імуномодуляторів таких, як: лихоманка, лімфоаденопатія, спленомегалія, генералізовані шкірні висипання, гранульоми органів, нами не відмічено ні в одному випадку.
На відміну від багатьох відомих зарубіжних імуномодуляторів різного походження Бластомуніл не є тотальним стимулятором, а нормалізує змінені імунологічні та неспецифічні реакції, створює протипухлинну та протиінфекційну диспозицію в хворому організмі. При цьому препарат практично нетоксичний. ЛД50 для лабораторних тварин складає близько 7000 мг/кг маси. Сукупність позитивних експериментальних даних стала основою рекомендації Бластомунілу в клініку для включення його в комплексні схеми лікування онкологічних та інших хворих.

 

 

 

Результати та їх обговорення

 

 

У I та II фазі препарат досліджувався у відкритих клінічних стаціонарних та амбулаторних випробуваннях на близько 700 онкологічних хворих з різнми локалізаціями пухлин, гістологічними типами та клінічними стадіями процесу, де вивчались одноразова та курсова дози, схеми, режими й способи введення Бластомунілу. В дослідження включались хворі з первинними та вторинними злоякісними пухлинами. Бластомуніл застосовувався також у комплексному лікуванні хворих на гострі та хронічні запалення бронхолегеневої системи, при гнійній хірургічній патології, профілактиці ризику виникнення післяопераційних гнійних ускладнень, при менінгоенцифалітах та лептоспірозі.
Хворим на рак молочної залози (РМЗ) II – IV стадії препарат Бластомуніл вводили до початку лікування або одночасно з поліхіміотерапією, яка виконувалась за загальновідомими схемами СМF, CAF, CMAF, COE, Cis FC, TA, або на фоні променевої терапії (доза 30 – 60 Гр). У хворих РМЗ Бластомуніл застосовувався як при неод`ювантній (1 – 2 курси), так і ад`ювантній терапії (3 – 6 курсів). Опромінення хворих на РМЗ виконувалось дистанційним методом на установці Агат В або Фокус із джерелом опромінення Со60 у режимі дрібного фракціонування по 2 – 2,5 Гр щоденно на 2 – 4 поля на протязі 3 – 4 тижнів; гормонотерапія у хворих репродуктивного віку проводилась андрогенами, а у хворих менопаузального віку антиестрогенними препаратами. Хірургічне втручання у хворих раком молочної залози ІІ – ІІІ стадії (радикальна операція в об`ємі від квадрантектомії до мастектомії по Пейті або Холстеду) здійснювалась через 1 – 3 доби після закінчення неоад`ювантної хіміотерапії або через 20 – 21 добу після завершення променевої терапії.
Після успішного проходження клінічних випробувань препарат Бластомуніл був зареєстрований Державним фармакологічним центром МОЗ України (реєстраційне посвідчення № UA/0610/01/01 від 20.02. 2004 року) та захищиний 3 патентами України і на даному етапі виробляється на ЗАТ «ТККПВБП «Біофарма», м. Київ.
На протязі останніх трьох років препарат проходив III фазу клінічних випробувань, розширювались його показання до застосування, уточнялись механізми дії, ефективність та нешкідливість, порівнювались його властивості з аналогічними препаратами – рибомунілом фірми П`єр Фарб, Франція, колонійстимулюючими факторами: лейкомаксом, фірми Новартіс-Швейцарія; нейпогеном, фірми Гофман – Роше-Швейцарія; граноцитом, фірми Ронк – Пуленк-Франція.
Для відкритого клінічного випробування Бластомунілу було відібрано 688 хворих віком від 20 до 84 років, із них 400 жінок та 288 чоловіків, з яких сформовано дослідну групу хворих, которі отримували в комбінованому чи комплексному лікуванні препарат у різних дозах та схемах введення. Контролем були хворі тих же нозологічних форм, стадій, статі та віку, яким проводилось комплексне чи комбіноване лікування без Бластомунілу.
Активність дії Бластомунілу визначали по гематологічних та імунологічних показниках: кількості лейкоцитів та лімфоцитів, відносного та абсолютного вмісту Т-В-О-клітин, концентрації сироваткових імуноглобулінів, рівня ЦІК, концентрації ЧНП в плазмі крові, фагоцитарної активності моноцитів крові, природних кіллерів, ІЛ -1 та ІЛ -2, врахуванням віддалених наслідків лікування (3 – 5 річного загального виживання хворих).
В дослідній групі було 429 онкологічних хворих. Найбільшу групу складали хворі на РГЗ – 214 жінок, які лікувались згідно наших протоколів більше 5 років. Саме в цій групі хворих і проводилась статистична обробка п`ятирічного загального та безрецидивного виживання, розрахованого інтервальним актуріальним методом. У 229 хворих, які лікувались Бластомунілом, злоякісний процес був вторинним – розповсюдженим по організмові, у 200 хворих – первинним I, III та IV стадії без метастазів та з метастазами. У 47 хворих з різними злоякісними пухлинами лікування препаратом проводились разом з хірургічним методом та хіміотерапією за загально прийнятих схемах у неоад’ювантному та ад’ювантному варіанті. У 25 випадках Бластомуніл вводили на тлі променевої терапії. У 27 хворих препарат застосовувався в запущених випадках при хіміо- та променевій терапії без хірургічного втручання при ІІІ та ІV стадіях захворювання. У 45 випадках лікування Бластомунілом проводилось з приводу вторинної лейкопенії (0,6 — 3,2.109л), яка виникла після попередньої протипухлинної терапії та в 10 хворих – у зв’язку з загостренням хронічних інфекційних захворювань.
Використання Бластомунілу в комплексній терапії пухлинної хвороби майже в усіх хворих супроводжувалось вираженим позитивним суб`єктивним та об`єктивним ефектом, зниженням запальних реакцій та болю, нормалізацією температурного режиму, зменшенням кашлю, диспептичних проявів, покращенням загального стану хворих, підвищенням індексу Карновського, зменшенням кількості гнійно-септичних післяопераційних ускладнень, підвищенням протипухлинної ефективності хіміо- та променевої терапії, порівняно з контрольною групою хворих. Бластомуніл не викликав будь-яких серйозних побічних ефектів, не спостерігалося сенсибілізуючої та алергізуючої дії, за виключенням місцевої реакції у вигляді гіперемії та незначного підвищення у 3% хворих до 38оС температури тіла, яка самостійно проходила на протязі доби.
Так, після протипухлинного комплексного лікування з Бластомунілом індекс <50% по шкалі Карновського був у 14 хворих, у контрольній групі – у 32. Тобто якість життя хворих (відсутність нудоти, блювоти, випадіння волосся та інших токсичних проявів лікування) була значно кращою в групі, що отримувала цей препарат.
Враховуючи, що основним критерієм ефективності лікування є 5-річне виживання онкологічних хворих, саме воно і було прослідковано близько 100 хворих з РМЗ II та III стадії захворювання. Контролем служили хворі, вибрані із бази даних Національного канцер-регістра методом історичної рандомізації.
Загальна 5-річна кумулятивна виживанність всієї групи хворих, які отримували комплексне лікування з Бластомунілом (основна група) складало 90,1±5,1%, а у контрольній групі відповідно 77,1±1,4%. Для хворих з II-ою стадією РМЗ цей показник досягав 100%, а з III-єю 81,6±8,7%. В контрольних групах хворих 5-річне виживання було нижчим і складало відповідно 86,9±1,5 та 65,9±2,3%. При аналізі основної групи хворих з неод`ювантним та ад`ювантним лікуванням було встановлено, що неоад`ювантне лікування з Бластомунілом підвищувало їх 5-річне виживання до 90,0±5,4%, а в контрольній групі воно складало тільки 66,1±2,5%. В той же час, виживання у хворих з II-ою стадією РМЗ складало 100%, а з III-єю – 85,7±7,6%, в контрольних групах відповідно 77,2±4 % та 61,3±3,1%.
Загальне безрецидивне 5-річне виживання складало в основній групі 82,7±6,1% порівняно з 64,1±1,5% у контрольній групі хворих. У хворих з II стадією РМЗ цей показник був відповідно вищим 95,8±4,0% та 76,0±1,8%, при III стадії – 70,2±10,% і 50,0 ±2,4% відповідноз показниками у контрольній групі хворих. В неод`ювантній основній підгрупі безрецидивне 5-річне виживання хворих на 28% перевищувало цей показник у контрольній групі (79,6±7,6% та 51,6±2,6%).
Таким чином виявлено, що загальне та безрецидивне 5-річне кумулятивне виживання хворих, які отримували комплексне лікування з Бластомунілом, було достовірно вище – на 13% та 11%, ніж у контрольних групах хворих. Більш значна різниця у показниках виживання (24%) була у хворих з РМЗ, де використовувалась неоад`ювантна терапія, при ад`ювантній терапії 5-річне виживання перевищувало такі показники в контрольній групі хворих на 10%.
Крім цього, застосування Бластомунілу, як препарату супроводу, є на порядок дешевшим і тому він може бути доступним різним прошаркам хворих в комплексному лікуванні різних захворювань, що важливо для нашої країни.
Показники периферічної крові вивчали у 164 хворих з різними злоякісними пухлинами II та IV стадій захворювання, котрі отримували Бластомуніл у комплексному лікуванні. Вплив імуномодулятора за всіма варіантами лікування оцінювали по кількості лейкоцитів у периферичній крові, а також по показниках клітинного і гуморального імунітету та активності цитокінів. До початку лікування кількість лейкоцитів у хворих, які отримували Бластомуніл (I група), була достовірно нижче порівняно з контрольною II групою хворих. В середині лікування цей показник у хворих 1 групи статистично достовірно перевищував кількість лейкоцитів хворих контрольних груп (р<0,05).
У кінці лікування кількість лейкоцитів у хворих I групи при всіх варіантах лікування виявилась достовірно вище, ніж у хворих II групи. Це свідчить про лейкостимулюючі властивості імуномодулятора на фоні хіміо- та променевої терапії. Темп зростання та абсолютні величини кількості лейкоцитів в крові були найвищими у тих хворих, яким Бластомуніл вводився за 1-3 доби перед основним лікуванням. Там, де препарат вводився після початку основного лікування, показники крові виявлялися нижчими, але були статистично значимо вищими, ніж такі показники в контрольній групі хворих.
При всіх варіантах протипухлинного лікування у хворих I групи зберігалась стійка позитивна нормалізація кількості лейкоцитів периферичної крові, в основному, за рахунок мієлоїдного ряду. Це було підтверджено в експерименті на мишах, де викликалась штучна нейтропенія за допомогою максимально переносимих доз циклофосфану. У тварин, котрим вводився Бластомуніл, падіння лейкоцитів було набагато меншим, а темпи їх зростання вищими за рахунок нейтрофилів.
Підводячи підсумок цього розділу, можна зазначити, що при хіміо- та променевій терапії злоякісних пухлин використання Бластомуніла як препарату підтримки дійсно ефективно захищає лейкопоез на протязі всього курсу лікування порівняно з вихідними даними. При виникненні гострих та хронічних лейкопеній III та IV ступеню на фоні інтенсивної хіміо- чи променевої терапії, Бластомуніл дозволяє зменшити їх тяжкість та скоротити тривалість протікання, дає можливість провести основне лікування без ускладнень та в повному обсязі.
Виявлено, що використання Бластомунілу при вторинних лейкопеніях в комплексному лікуванні через 3-7 діб після початку його введення нормалізує кількість лейкоцитів в периферичній крові, інколи (близько 8% випадків) ці показники крові зростали до норми зразу після першої ін`єкції. Суттєвою дією Бластомунілу було те, що після нормалізації показників крові в кінці лікування не наступала глибока компенсаторна лейкопенія. Превентивне введення препарату перед основним лікуванням захищало падіння лейкоцитів в периферичній крові. Бластомуніл стимулює в кістковому мозку проліферацію, диференціацію та активує попередників нейтрофільного ряду, скорочує час дозрівання та прискорює їх викид у кров. Використання імуномодулятора Бластомуніла здешевлює проведення лікування онкологічних хворих, знижує побічні токсичні дії протипухлинних засобів, покращує їх переносимість та самопочуття.
У 101 хворого з раком молочної залози та легенів II та IV стадії проводились імунологічні дослідження крові до і після комплексного лікування. Визначали показники Т- і В-лімфоцитів у реакції спонтанного розеткоутворення з еритроцитами барана (Є-РУК) у абсолютній та відсотковій кількості, фагоцитарний індекс та фагоцитарне число нейтрофілів та макрофагів у сироватці крові, концентрацію імуноглобулінів М, G та А методом радіальної імунодифузії в агарі, концентрацію циркулюючих імунних комплексів. Секреторну активність тимуса оцінювали по рівню тимічного сироваткового фактора, рівень продукції ІЛ-I та ІЛ- II визначали за допомогою стандартних тестів за методиками виробників. Було показано, що при введенні Бластомунілу підшкірно, в курсовій дозі (3-5 інєкцій), підсилюється клітинна відповідь та синтез антитіл. Така реакція імунітету на введення Бластомунілу є тимусзалежною і включає дію усіх субпопуляцій імунокомпетентних клітин. Бластомуніл діє на клітини – мішені, а вони відповідають проліферацією, диференціровку, зміною мембранних функцій клітин, секрецією медіаторів в кістковому мозку, лімфатичних вузлах та селезінці. Препарат збільшує також кількість кілерів та підвищує їх активність, а отже, і цитотоксичній протипухлинний ефект.
Бластомуніл в протипухлинному захисті допомагає розпізнати рецептори та модифікує антигени на поверхні антигенпрезентуючих клітин, стимулює лімфопроліферативні і макрофагальні реакції в лімфатичних вузлах, прискорює клітинне ділення лейкоцитів, збільшує кількість антитіл та підсилює фагоцитоз. Препарат підвищує спроможність макрофагів до залучення та стимуляції антигенпрезентуючих клітин, підсилюючи активність включення антигенів. Він також стимулює розростання стромальних і гістіоцитарнних елементів навколо пухлини.
При дослідженні встановлено, що майже в усіх хворих до лікування спостерігається лімфоцитопенія за рахунок зниження кількості Т- і В-лімфоцитів та підвищення О-лімфоцитів в периферичній крові. Під час комплексного лікування Бластомунілом у хворих на РМЗ відбувалось підвищення кількості Т-лімфоцитів до норми з 35,4±3% до 52,1±4,0% (р<0,05) та зниження кількості О-лімфоцитів, які не мають маркерів Т- і В-лімфоцитів до 38,1±4,7% з 56,0±0,1%. Кількість В-лімфоцитів на протязі всього лікування Бластомунілом не змінюється, а в контрольній групі хворих їх кількість знижується. У 65% хворих в кінці лікування значно підвищувалась кількість ВГЛ. У 50% хворих, яким застосовувався Бластомуніл в комплексному лікуванні РМЗ та раку легенів, підвищувався фагоцитарний індекс до 32,2±1,6 та фагоцитарне число до 3,02±0,04, що свідчить про активацію клітинного імунітету та фагоцитозу.
Досліджувався титр тимічного сироваткового фактору, який в контрольній групі під час лікування знижувався, а в групі хворих, яка отримувала Бластомуніл, цей показник значно підвищувався порівняно з вихідними даними.
Показано, що майже у всіх онкологічних хворих до лікування спостерігався підвищений вміст імунних комплексів. При лікуванні РМЗ Бластомунілом цей показник мав тенденцію до зниження та достовірно зменшувався при лікуванні раку легенів з 101,0±З.7 до 88,З±0,1 (Р<0,05).
Аналіз впливу проведеного лікування з включенням Бластомунілу на вміст імуноглобулінів окремих класів показав, що препарат при РМЗ суттєво знижує імуноглобуліни класу А, нормалізує JgМ та JgG, збільшуючих їх до рівня здорових людей. Проведене лікування раку легень з Бластомунілом майже не впливало на вміст імуноглобулінів класу А, проте рівень JgМ суттєво підвищувався і залишався високим до кінця лікування.
Цікавим виявились показники ІЛ-1 через місяць від початку лікування Бластомунілом хворих з бронхолегеневими захворюваннями. Показано, що середній рівень як спонтанної, так і індукованої продукції ІЛ-1 у дослідній групі хворих, котрим вводили Бластомуніл, перевищував значення контролю більш ніж втричі: З43,0±81,2 і 307,0±68,4 та 87,6±23,8 і 82,0±42,6 відповідно. Бластомуніл виявився більш потужним активатором вказаного монокіну ніж рибомуніл, і пояснюється це, вірогідно, присутністю у препараті лізату бактеріальних мембран – поліглюкінів, безпосередніх індукторів синтезу ІЛ-1.
Рівень ІЛ-ІІ на 30 добу, після початку лікування, був значно вищий у хворих, які отримували рибомуніл, порівняно з групою хворих, котрим вводився Бластомуніл, але він був набагато вищий, ніж у здорових людей. На введення імуномодуляторів хворі реагували неоднозначно, тому було здійснено якісний аналіз змін ІЛ-ІІ, а саме – продукуючої здатності лімфоцитів за розподілом пацієнтів на тих, у кого синтез ІЛ-ІІ зменшився і тих, у котрих він зріс. Такий аналіз дав можливість простежити в кожній групі долю пацієнтів з підвищеною продукцією даного лімфокіну, який складав у контрольній групі 10% і 50% — у групі, яка отримала рибомуніл, та 70% у групі хворих, яким вводили Бластомуніл. Виявилось, що у 90%, 50% та 30% хворих, зазначених груп, були негативні зміни. Отримані дані говорять про те, що значна частина хворих не здатна синтезувати високі рівні ІЛ-ІІ, а відповідно і формувати стійкий Т-залежний імунітет проти інфекційних збудників та, ймовірно, і злоякісних пухлин.
Отримані лабораторні дані щодо динаміки імунологічних параметрів засвідчили перш за все активацію клітинної ланки під впливом Бластомунілу – стимуляцію Т-лімфоцитів та нейтрофілів до рівня верхньої межі норми, що пояснює зростання впливу цитокінів, відповідальних за проліферацію та диференціювання Т-клітин. Інтенсивність синтезу ІЛ-І під впливом Бластомунілу збільшилась у 6 разів від початкового значення, була утричі вища від контролю цих показників, удвічі перебільшила рівень продукції у здорових донорів. Зміни у синтезі ІЛ-ІІ не були такими виразними, але у 2/3 хворих його рівень також зростав і цей приріст виявився найвищим серед досліджуваних пацієнтів та зберігався на протязі 3-х місяців, про що свідчать строки загострень основного захворювання. Потрібно відмітити, що поглинаюча здатність нейтрофілів та макрофагів після введення Бластомунілу зростала у двічі.Імунні показники хворих, які отримали рибомуніл, були менш виразні по критеріям інтенсивності, порівняно з хворими, які лікувались Бластомунілом. Враховуючі наші дані, повторний курс імунотерапії Бластомунілом бажано здійснювати через 2 – 4 місяці, коли позитивна дія препарату починає послаблятись. Повторні курси введення Бластомунілу не зменшували його імунологічну дію і не приводили до звикання.
Таким чином, лікування онкологічних хворих з використанням Бластомунілу забезпечує профілактику та ліквідацію негативного впливу протипухлинної терапії на лейкопоез, специфічну та неспецифічну систему захисту організму, підвищує якість життя хворого і дає можливість значно збільшити його тривалість. Препарат рекомендується для широкого застосування в практиці комплексного лікування пухлинної хвороби, вторинних імунодефіцитів та гострих і хронічних інфекційних захворювань.


 

Висновки

 

 
  1. У хворих зі злоякісними пухлинами та з бронхолегеневими захворюваннями визначаються об`єктивні ознаки вторинного імунодефіцитного стану, що відіграє значну патогенетичну роль у перебігу цих захворювань. Така множинність механізмів реалізації патологічних реакцій зумовлює неможливість досягнення клінічного ефекту суто традиційними методами.
  2. Включення імуномодулятора Бластомунілу до комплексного та комбінованого лікування онкологічних та інших захворювань, як препарату підтримки суттєво підвищує ефективність традиційних методів лікування, прискорює початок реабілітації, подовжує період ремісії, збільшує 5-річну загальну та безрецидивну виживаність, дає можливість провести повний курс хіміо- та променевої терапії, сприяє оптимізації перебігу лікування, зменшує кількість загострень, скорочує термін перебування хворих на стаціонарному лікуванні.
  3. На клінічному матеріалі показано, що імуномодулятор Бластомуніл впливає на системний рівень імунітету хворих: підвищує кількість Т-лімфоцитів та фагоцитарну активність макрофагів і нейтрофілів, знижує кількість О- лімфоцитів, зменшує концентрацію імунних комплексів та нормалізує гуморальну ланку імунітету, підвищує продукцію ІЛ-1 та 1Л-2, допомагає зберегти ендокринну функцію тимусу на фоні комбінованого та комплексного лікування злоякісних пухлин та бронхолегеневих захворювань.
  4. Препарат Бластомуніл по своїй імунотропній дії на систему імунітету та показники периферічної крові є високоефективним лікарським засобом, що значно відрізняється від пребіотичного імуномодулятора рибомуніла, препаратів нейпогену, граноциту, лейкомаксу та полідану – стимуляторів лейкопоезу, і має перед ними ряд переваг: на 1-2 порядка дешевше коштує, має м`яку, стабільну, позитивну дію, покращує якість життя хворим, які отримують антибіотики, хіміо- або променеву терапію, зводить до мінімуму ризик виникнення ускладнень та інфекцій, у нього більш зручні схеми, режим та способи введення. Препарат краще застосовувати превентивно або одночасно з основним лікуванням, у Бластомунілу майже відсутня побічна дія.
  5. Імуномодулятор Бластомуніл може призначатись для профілактики та лікування вторинних імунодефіцитів та нейтропеній, які виникають внаслідок застосування комплексних та комбінованих методів лікування злоякісних пухлин та інших захворювань, включаючи і високодозову терапію, як препарат супроводження з метою підвищення ефективності основного лікування та зменшення побічних реакцій на хворий організм.
  6. При оцінці ефективності лікування хворих на РМЗ ІІ-ї та ІІІ-ї стадій захворювання, актуріальним інтервальним методом було установлено, що застосування імуномодулятора Бластомунілу в комплексному лікуванні достовірно подовжує 5-річну загальну безрецидивну виживанність, особливо при комплексному неоад`ювантному лікуванні, порівняно з хворими, які препарат не отримували.
  7. При запущених стадіях пухлинної хвороби Бластомуніл значно полегшує якість життя, зменшує біль, подовжує на 1,5 – 3 місяці ремісію при комбінованому лікуванні.
  8. Вітчизняний імуномодулятор Бластомуніл по своїй ефективності та нешкідливості може бути рекомендованим у комплексному лікуванні пухли<